mTORUS - mikrobiom-basierte Behandlungsmöglichkeiten bei Harnwegsinfekten
Problem Wiederkehrende Harnwegsinfektionen und Antibiotikaresistenzen
Ziel Wiederherstellung des gesunden Harnweg-Mikrobioms durch Elimination von Bakterien und Mikrobiom-Transplantation
Wiederkehrende Harnwegsinfekte sind weit verbreitet und stellen für Betroffene eine erhebliche Belastung dar. Ziel des Projektes mTORUS ist die Wiederherstellung eines gesunden Mikrobioms der Harnwege. Dies soll durch eine zweistufige Behandlung erfolgen: Zunächst werden die krankmachenden Bakterien mit genetisch modifizierten Bakteriophagen (PUSH) eliminiert. Anschliessend wird eine ‹gesunde› Bakterienpopulation durch eine Mikrobiom-Transplantation in der Harnblase (PULL) etabliert. Diese Stärkung des Immunsystems soll dazu beitragen, erneute Infektionen zu verhindern. Dazu erforscht das Team um Thomas M. Kessler die Zusammensetzung eines gesunden Harnweg-Mikrobioms und analysiert, wie Infektionen das Mikrobiom und Immunsystem verändern.
In der ersten Phase des Projektes haben die Forschenden bereits folgende Fortschritte erzielt: Sie haben Methoden zur Probenentnahme, -prozessierung und -analyse unter Einbezug mehrerer Labore optimiert; eine erfolgreiche Mikrobiom-Validierungsstudie durchgeführt einschliesslich der bioinformatischen Analysen; Metabolom-Analysen zur Identifizierung stoffwechselbedingter Signaturen bei Harnwegsinfekten implementiert; die Immunophänotypisierung von humanen Blasenbiopsien verfeinert sowie eine sichere Rechenumgebung für datengestützte Analysen aufgebaut.
Durch die Integration dieser Daten und den Einsatz differenzierter Computermodelle soll ein konsistentes Bild gesunder Harnwege und der Veränderung durch Infektionen entstehen. Dies bildet die Grundlage für präzisionsmedizinische Behandlungsansätze.
Ausgewählte Forschungsergebnisse
Für klinische Studien sind validierte Verfahren erforderlich, die eine zuverlässige Gewinnung, Aufbereitung und Analyse von Proben gewährleisten. Diese Verfahren wurden im Zuge des Projekts mTORUS optimiert, um die Qualität und Reproduzierbarkeit der Resultate sicherzustellen.
Untersuchung des Harnblasen-Mikrobioms
Für diese Validierungsstudien wurden Proben von 66 Patientinnen und Patienten gesammelt, um das Mikrobiom und das Metabolom zu analysieren sowie Kulturen zu gewinnen und herzustellen. Erste Ergebnisse zeigen, dass das Mikrobiom der Harnblase innerhalb der Patientenpopulation beträchtlich variiert.
Zudem beeinflusst die Wahl der Präparationsmethode (Puffermedium) die Zusammensetzung der Bakterienpopulationen (Grafik). Es ist daher für das Projekt entscheidend, einheitliche Prozesse und Bedingungen festzulegen, um eine optimale Reproduzierbarkeit der Resultate zu gewährleisten.
Urinproben für Metabolom-Analysen
Auch die Prozessierung der Urinproben für die Bestimmung des Metaboloms wurde verbessert, insbesondere hinsichtlich der Normalisierung der Urinkonzentration und der Empfindlichkeit bei der Detektion von Metaboliten in niedriger Konzentration. Diese Verbesserungen sind essenziell, um die metabolischen Auswirkungen eines Harnweginfekts besser erfassen zu können.
Untersuchung immunologischer Reaktionen
Die Auswirkungen von Harnwegsinfekten auf das Immunsystem wurden mittels einer Durchflusszytometrie-basierten Immunphänotypisierung gemessen. In einer ersten Studie wurden 14 Blasenbiopsien analysiert, die in zwei Patientengruppen unterteilt waren (mit und ohne Harnwegsinfekt). Erste Ergebnisse weisen auf eine Typ-III-Immunreaktion hin, die typischerweise bei extrazellulären Bakterien oder Pilzen auftritt. Diese Befunde sollen in weiterführenden Studien vertieft werden.
Für die detaillierte Analyse der erhobenen multidimensionalen Daten (klinischer Status, Mikrobiom, Metabolom, Immunstatus) wurde eine sichere Rechenumgebung eingerichtet. Derzeit werden Verfahren zur Datenintegration und computergestützte Modelle entwickelt, um Veränderungen der biologischen Parameter infolge von Harnwegsinfektionen besser zu verstehen.
Beteiligte Forschungsgruppen
- Thomas M. Kessler: Neuro-Urologie, Universitätsklinik Balgrist
- Onur Boyman: Klinik und Institut für Immunologie, Universität Zürich
- Martin Loessner: Departement Gesundheitswissenschaften und Technologie, ETH Zürich
- Gunnar Rätsch: Departement Informatik, ETH Zürich
- Shinichi Sunagawa: Departement Biologie, ETH Zürich
- Emma Wetter Slack: Departement Gesundheitswissenschaften und Technologie, ETH Zürich
- Nicola Zamboni: Departement Biologie, ETH Zürich
Junior PIs
- André Kahles: Department Informatik, ETH Zürich
- Lorenz Leitner: Neuro-Urologie, Universitätsklinik Balgrist, Universität Zürich
- Enea Maffei: Departement Gesundheitswissenschaften und Technologie, ETH Zürich
- Shawna McCallin: Neuro-Urologie, Universitätsklinik Balgrist, Universität Zürich
- Alaz Özcan: Zentrum für Humanimmunologie, Universität Zürich
Ermöglicht durch:
Monique Dornonville de la Cour-Stiftung
Vorgestellt in:
Massgeschneiderte Behandlung von Harnwegsinfekten
«Bei diesem Projekt bewegen wir uns auf Neuland!»
Das Projekt im Überblick
Leitung:
Prof. Dr. Thomas M. Kessler
Chefarzt Neuro-Urologie Universitätsklinik Balgrist
Ordinarius Neuro-Urologie Universität Zürich
Dauer: 2023 – 2028
Hochschulen: ETH Zürich, Universität Zürich
Spitäler: Universitätsklinik Balgrist, Universitätsspital Zürich
Forschende: 25
Kooperationspartner: EPFL
Patienten: 375