Update zu LOOBesity

Adipositas kann schwerwiegende metabolische Risiken mit sich bringen, denen Standardtherapien oft nicht gerecht werden. LOOBesity setzt hier auf Präzisionsmedizin, indem molekulare, bildgebende und KI-gestützte Analysen kombiniert werden, um personalisierte Therapien für Personen mit Adipositas und verändertem Glukokortikoidstoffwechsel zu entwickeln.

Adipositas ist eine weit verbreitete chronische Erkrankung, die das Risiko für kardiovaskuläre und metabolische Komplikationen wie Bluthochdruck und Diabetes deutlich erhöht. Lebensstilbasierte Interventionen führen häufig nicht zu nachhaltigen Ergebnissen, und therapeutische Entscheidungen hängen oft stark von der Erfahrung der behandelnden Ärzte und Ärztinnen ab. Zuverlässige Prädiktoren, die aufzeigen, welche Behandlung für eine bestimmte Person am erfolgversprechendsten ist, fehlen bislang. Mit dem LOOBesity-Projekt wollen wir diese Lücke schliessen, indem wir personalisierte und damit effektivere Behandlungsstrategien für ausgewählte Gruppen von Menschen mit Adipositas entwickeln.

Unser Fokus liegt auf Personen mit erhöhtem Glukokortikoidstoffwechsel – einem Muster, das häufig mit chronischem Stress assoziiert ist und mit einem höheren Risiko für Folgeerkrankungen einhergeht. Durch die Kombination molekularer und radiologischer Parameter wollen wir präzisere Einblicke in die Zusammensetzung und Verteilung des Körperfetts dieser Gruppe gewinnen. Individuelle Risikoprofile werden mithilfe künstlicher Intelligenz abgeleitet und sollen letztlich zu personalisierten Therapieempfehlungen führen, die eine nachhaltige Gewichtsreduktion unterstützen. Dazu integrieren wir Daten aus Kohortenstudien, molekularen Signaturanalysen, fortgeschrittener Bildgebung und computerbasierten Entscheidungshilfen, um eine multidimensionale Grundlage für gezielte Therapieentscheidungen zu schaffen.

Ein wichtiger Meilenstein im Jahr 2024 war die Erweiterung der Zurich Obesity Cohort auf 437 Teilnehmende sowie die Einführung des Mikrobiom-Profilings, das eine wertvolle zusätzliche Dimension für das Verständnis phänotypischer Vielfalt und Therapieansprechen bietet. Im Bereich der personalisierten Pharmakotherapie haben wir einen funktionalen Prototypen eines Entscheidungshilfesystems entwickelt, das den potenziellen Nutzen und die Risiken einer GLP-1-Rezeptoragonisten-Therapie in Echtzeit bewertet. Diese Substanzklasse ahmt ein natürliches Darmhormon nach, das zur Regulierung des Blutzuckerspiegel beiträgt und zusätzlich den Appetit hemmt, was eine signifikante Gewichtsabnahme zur Folge haben kann.

Im Jahr 2025 haben wir uns von der Entwicklung des Entscheidungshilfesystems hin zu dessen praktischer Umsetzung bewegt. Nach Pilotversuchen mit Patientinnen, Patienten und Klinikerinnen, Klinikern wurde das System nun technisch in das klinische IT-System integriert, sodass es direkt in der Adipositas-Sprechstunde am Universitätsspital Zürich eingesetzt werden kann. Parallel dazu führen wir eine grosse internationale Online-Umfrage unter rund 2’000 potenziellen Nutzerinnen und Nutzern von GLP-1-basierten Therapien durch, um besser zu verstehen, wie Menschen Nutzen gegen Nebenwirkungen abwägen. Diese Präferenzdaten fliessen zusammen mit neuen Studienergebnissen in ein “ Nutzen-Risiko-Modell ein, das es erlaubt, patientenspezifische Therapieentscheidungen der jeweiligen Situation anzupassen.

Auch in der molekularen Charakterisierung des Fettgewebes wurden wesentliche Fortschritte erzielt: optimierte Probennahmeverfahren und verbesserte RNA-Sequenzierungs-Workflows haben die Datenqualität deutlich gesteigert und ermöglichen es uns, Zusammenhänge zwischen Genexpressionsmustern und individuellem Therapieansprechen zu identifizieren. Im Jahr 2025 lag der Schwerpunkt darauf, die Fettgewebsbiobank systematisch aufzubauen und Pipelines für molekulare Analysen zu etablieren. Ein erster Satz von 40 Ausgangsbiopsien wurde bereits verarbeitet, und verbesserte Laborverfahren haben zu zuverlässigeren RNA-Profilen geführt, die die Biologie des Fettgewebes klar abbilden. Darauf aufbauend bereiten wir nun Bulk-RNA-Sequenzierungen der gesamten Basiskohorte vor und wählen Proben für detaillierte Einzelzellanalysen aus. Die ersten Ein-Jahres-Nachuntersuchungsbiopsien werden derzeit erhoben und legen die Grundlage, um Genexpressionsmuster künftig mit langfristigen Therapieergebnissen zu verknüpfen.

Innovationen in der Bildgebung stellen einen weiteren zentralen Bestandteil unserer Arbeit dar. Wir haben spezialisierte MRT-Techniken entwickelt, um die Fettverteilung in der Muskulatur zu quantifizieren, sowie maschinelle Lernmethoden für die automatische Körperfettsegmentierung. Besonders bemerkenswert war der Nachweis, dass CT-Scans ähnliche Informationen wie Positron Emission Tomografie (PET) Aufnahmen zur Identifikation von metabolisch aktivem braunem Fett zu liefern –ohne aufwändige nuklearmedizinische Bildgebung mit radioaktiven Tracern. Durch den Einsatz neuronaler Netze konnten wir zeigen, dass die PET-basierte Glukoseaufnahme Information stark mit CT-Attenuationsdaten korreliert, was eine within zugänglichere und kostengünstige Alternative für grossangelegte Studien ermöglicht.

Im Jahr 2025 verlagerte sich der Fokus der Bildgebung von der Methodentwicklung zur praktischen Anwendung und Skalierung. Die automatisierte Analysepipeline für Ganzkörper-MRTs ist nun am Universitätsspital Zürich installiert und verarbeitet kontinuierlich eingehende Scans, um die Körperfettverteilung weitgehend automatisch zu quantifizieren. Zusätzlich wurde ein neuer 3D-Registrierungsalgorithmus auf Basis moderner „Foundation“-Bildmodelle entwickelt und mit anderen Algorithmen verglichen, mit dem Ziel, Organanalysen weiter zu verbessern. Zusammen werden diese Werkzeuge es uns ermöglichen, grossangelegte, standardisierte Bewertungen der Körperfettzusammensetzung und der Muskelfetteinlagerung vorzunehmen und diese Bildgebungsmuster mit klinischen Ergebnissen in der LOOBesity-Kohorte zu verknüpfen.